脑梗死患者抗血小板药物的精准策略选择
脑梗死患者抗血小板药物的精准策略选择
摘
要
抗血小板治疗是脑梗死全程管理的重要手段之一，然而临床上存在抗血小板药物个体反应差异且其与患者预后密切相关，因此精准选择抗血小板药物具有重要意义。血小板功能检测及基因检测是抗血小板药物精准治疗的核心环节。对于存在高危缺血风险或预后较差、有高出血风险的患者，可考虑行基因检测和（或）血小板功能检测。阿司匹林和氯吡格雷仍是目前最常用的抗血小板药物，其他抗血小板药物的有效性及安全性有待进一步验证。对于阿司匹林抵抗人群，不推荐增加阿司匹林剂量，可考虑换用其他抗血小板药物。基于 CYP2C19 基因型进行氯吡格雷剂量调整的策略仍有待研究，而携带 CYP2C19失功能等位基因的患者，建议换用其他抗血小板药物。
［关键词］脑梗死；抗血小板药物；精准策略；基因检测
抗血小板治疗是脑梗死急性期及二级预防全程管理的重要手段之一。然而，目前抗血小板药物种类较多，在临床实践中发现抗血小板药物存在明显的个体反应差异，且抗血小板治疗反应与临床预后密切相关。因此，关注脑梗死复发，特别对复发高危人群优化抗血小板药物选择，有重要临床意义。其中，通过血小板功能检测、基因检测等方法评估患者抗血小板治疗效果，对抗血小板药物的精准选择有重要价值。
1 国内常用抗血小板药物分类
血栓素A2(TXA2)抑制剂：代表药物为阿司匹林。阿司匹林是一种传统的非甾体类抗炎药，通过不可逆抑制环氧酶(COX)，阻断TXA2的合成，从而达到抑制血小板活化和聚集的作用，是目前临床应用最广泛的抗血小板药物之一。二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受体拮抗剂：代表药物为氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷。该类药物通过与P2Y12受体不可逆结合，从而使血小板聚集受到抑制。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂：代表药物为替罗非班。该类药物可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，从而抑制血小板聚集的终末环节，其抑制血小板聚集的作用与剂量成正比。磷酸二酯酶(PDE)抑制剂：代表药物为双嘧达莫、西洛他唑。该类药物主要通过选择性抑制血小板及血管平滑肌内PDE的活性，减少腺苷酸环化酶的分解代谢，进而达到抗血小板和扩张血管的作用。各类药物的应用剂量和主要不良反应见表1。
2抗血小板药物抵抗
抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林和氯吡格雷。文献中阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗的发生率差异较大，分别为5%~65%、4%~58%。抗血小板药物抵抗可分为临床抵抗和实验室抵抗。其中，临床抵抗是指患者在规律服用治疗剂量的抗血小板药物后出现新的缺血性事件或血管事件再发；实验室抵抗是指通过实验室检测发现抗血小板药物并未有效抑制血小板聚集，患者可能会发生血栓性事件。
阿司匹林的抵抗机制目前未阐明，有研究认为，患者对阿司匹林的药理学抵抗很少见，连续7d并未发现阿司匹林抵抗。而因药物吸收延迟、药量不足及药物间相互作用而导致的阿司匹林“假抵抗”现象较为常见。氯吡格雷抵抗除与患者依从性、吸烟、糖尿病及药物相互作用有关外，还可能受到基因突变的影响。多项研究发现，细胞色素P450(CYP450)基因突变与氯吡格雷抗血小板效应有关。而关于其他基因突变对氯吡格雷抵抗影响的研究较少。其他常用抗血小板药物(如替格瑞洛、吲哚布芬和西洛他唑)目前尚未被发现药物抵抗现象。
3实现抗血小板药物精准治疗的核心环节
目前临床上常用的抗血小板药物很多，不同作用机制的药物所阻断的凝血环节不同。对于不同患者，需要确定其抗血小板治疗的核心环节，进而选择合适的抗血小板药物。目前主要依据为血小板功能检测或药物基因组学检测结果。
3.1血小板功能检测
检测血小板功能的方法越来越多，目前主要包括光学比浊法、血栓弹力图评价、阻抗法、全血血小板聚集仪检测、血管扩张剂刺激磷蛋白磷酸化程度检测、血小板功能分析仪(VerifyNow)检测等。
中国血小板功能检测相关专家共识指出，目前全球范围内尚无公认的血小板功能抑制的临床治疗切点，建议每个实验室根据本单位的临床实践、用药情况及检查方法等探讨与临床结局相关的切点，同时建议以光学比浊法为基础，辅以血栓弹力图、流式细胞术等其他手段为检测方法。
3.2药物基因组学
药物基因组学旨在指导临床合理、精准选择药物，进而提高临床诊疗效果。药物基因组学检测结果有助于医师调整治疗策略，缩短药物在个体的达标时间，并能减轻患者经济负担。
阿司匹林的作用通路复杂，与多个基因相关，如COX基因(COX-1及COX-2)、糖蛋白Ⅳ受体基因、GPⅡb/Ⅲa受体基因及P2Y12受体基因。但这些基因位点变异与阿司匹林抵抗的关系尚不明确。
氯吡格雷是噻吩并吡啶类抗血小板药物，为无活性的前体药，首先要通过转运体ABCB1吸收，再通过CYP2C19和PON1代谢生成活性产物，发挥抗血小板疗效。2010年即有研究发现，经皮冠状动脉介入术后30d的患者中，携带CYP2C19失功能等位基因患者心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点事件风险更高(HR＝1.36，95%CI1.11~1.65)，尤其是支架内血栓事件风险增加(HR＝2.94，95%CI1.75~4.94)。2020年一项真实世界研究显示，携带CYP2C19失功能等位基因患者服用氯吡格雷后发生相关不良事件的风险增加31%。基因多态性是患者发生氯吡格雷抵抗的重要因素，目前以CYP2C19研究较多且其在所发现相关基因中对氯吡格雷抵抗的影响最大。CYP2C19具有高度多态性，其中编码正常活性酶的基因为CYP2C19*1，而CYP2C19*2~*8是失功能等位基因。根据CYP2C19等位基因种类及其对氯吡格雷代谢的影响，可将其分为快代谢型(*1/*1)、中代谢型(*1/*2、*1/*3)和慢代谢型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)。2010年美国食品药品监督管理局(FDA)发布了黑框警告，建议对于存在CYP2C19蛋白代谢慢的接受氯吡格雷治疗的患者，给予替代治疗。但由于缺少RCT研究，2016年美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心血管造影与介入学会制定的指南不建议使用氯吡格雷者常规进行基因型检测。2016年，CHANCE药物基因亚组分析显示，中国人中50%以上的脑梗死患者存在CYP2C19基因变异，并且在轻型卒中或短暂性脑缺血发作患者中，对于携带CYP2C19失功能等位基因的患者(*2、*3)，双联抗血小板治疗并不显著优于单抗疗法。2019年发表的PopularGenetics研究显示，在接受经皮冠状动脉介入治疗的ST段抬高型心肌梗死患者中，CYP2C19基因分型指导治疗策略可显著降低出血风险，且血栓风险未增加。最近的CHANCE-2研究显示，对于携带CYP2C19失功能等位基因的急性高危非致残性缺血性脑血管病患者，与氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗相比，替格瑞洛联合阿司匹林治疗后90d卒中复发风险降低23%。增加氯吡格雷剂量无法消除CYP2C19失功能基因携带者和非携带者之间氯吡格雷抗血小板作用的差异，因此不支持基于CYP2C19基因型进行氯吡格雷剂量递增的策略。
4不同药物的治疗策略
4.1阿司匹林抵抗
对于有高危缺血风险或预后较差、有高出血风险的患者，可考虑行基因检测和(或)血小板功能检测。对于存在阿司匹林抵抗的患者，可考虑更换其他种类的抗血小板药物，如氯吡格雷或吲哚布芬。阿司匹林预防缺血性事件效果有限，增加剂量无法减少缺血性事件发生，但消化道出血风险与阿司匹林剂量直接相关。因此，当血小板功能检测结果提示患者存在阿司匹林治疗低反应时，不推荐在100mg/d的基础上增加阿司匹林剂量。
4.2氯吡格雷抵抗
对于存在氯吡格雷抵抗的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，建议先换用其他抗血小板药物，如阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑。有研究显示，健康志愿者连续服用吲哚布芬2周，在末次给药4h后出现最大程度血小板聚集抑制且可逆，24h内血小板聚集程度恢复至基线水平。国内一项meta分析显示，与阿司匹林相比，在出血、胃肠道反应及其他药物不良事件发生率方面，吲哚布芬组均显著低于阿司匹林组，且吲哚布芬预防血栓栓塞效果优于阿司匹林组，但预防心脑血管事件的效果与阿司匹林差异无统计学意义。由于缺乏大规模临床研究，循证证据不足，国际指南尚未对吲哚布芬作出相关推荐，但国内部分指南及专家共识已建议将吲哚布芬(100mg，2次/d)作为阿司匹林替代药物。CSPS2研究显示，西洛他唑(100mg，2次/d)用于缺血性卒中患者时导致的出血事件少于阿司匹林，同时预防缺血性卒中复发的效果并不劣于阿司匹林。相关指南目前未推荐西洛他唑的具体使用剂量。
4.3替格瑞洛
替格瑞洛是一种新型P2Y12受体抑制剂，不受CYP2C19基因的影响。2016年发表的SOCRATES研究在轻型脑卒中或高危短暂脑缺血发作(TIA)患者中发现，替格瑞洛在降低90d内终点事件发生风险方面并不优于阿司匹林，而且导致的出血事件发生率高于阿司匹林。随后，2017年国内学者对SOCRATES研究中的亚洲人群进行了亚组分析，结果显示替格瑞洛有降低卒中、心肌梗死及死亡(主要终点事件)风险的趋势。但是，由于缺乏大型研究，2019年中国脑血管病管理指南不建议将替格瑞洛用于轻型卒中急性期患者的治疗。2018年，PRINCE研究显示，在轻型卒中或高危TIA患者中，氯吡格雷联合治疗组患者血小板高反应发生率显著高于替格瑞洛联合治疗组，这一差异在携带CYP2C19失功能等位基因的患者中更为显著；且在大动脉粥样硬化性患者中，氯吡格雷联合治疗组卒中再发率显著高于替格瑞洛联合治疗组。2020年，THALES研究比较了替格瑞洛联合阿司匹林与阿司匹林单药治疗轻型脑卒中和高危TIA患者的疗效和安全性，结果显示双联抗血小板治疗组30d主要终点事件发生率显著降低，但同时也有更高的出血风险。对THALES研究中不同神经功能缺损患者进行亚组分析发现，与美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分0~3分的患者相比，NIHSS评分4～5分的患者接受双联抗血小板治疗的主要疗效终点更好。上述研究均提示，替格瑞洛可有效用于轻型脑卒中或高危TIA患者，尤其是携带CYP2C19失功能等位基因及大动脉粥样硬化性脑梗死患者的二级预防，但可能导致更高的出血风险。目前尚无指南对替格瑞洛在缺血性脑血管病中的应用作出更高级别的推荐。
4.4替罗非班
替罗非班是一种GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，具有起效快、半衰期短的特点，多用于治疗心脏缺血性疾病。SaTIS研究显示，替罗非班对急性中度缺血性卒中患者安全，且可以降低发病后5个月内的死亡率。2019年发表的另一项研究显示，给予接受静脉溶栓24h内出现神经功能恶化患者低剂量替罗非班治疗，并未增加其颅内出血的风险，且能改善患者溶栓治疗后3个月内的神经功能。近年来，越来越多研究证实了替罗非班治疗急性缺血性卒中患者的安全性和有效性。
(5)替罗非班治疗后桥接口服抗血小板药物治疗(可以考虑重叠4~6h)时，建议影像学复查以排除出血。
5小结
抗血小板治疗是脑梗死全程管理的重要手段之一，精准的个体化治疗是未来药物治疗发展的方向，需要综合考虑、权衡患者自身的危险因素选择适当的抗血小板治疗策略。对于存在高危缺血风险或预后较差、有高出血风险的患者，可考虑行基因检测和(或)血小板功能检测；对于血小板功能抑制较低的患者，在排除不规律服药、吸烟、药物相互作用等可控影响因素后，可考虑换用其他种类的抗血小板药物。
阿司匹林和氯吡格雷是目前最常用的经典抗血小板药物，其他抗血小板药物的有效性及安全性有待进一步验证。对于阿司匹林抵抗人群，不推荐增加阿司匹林剂量，可考虑换用其他抗血小板药物，如氯吡格雷或吲哚布芬。基于CYP2C19基因型进行氯吡格雷剂量调整的策略仍有待研究。对于存在氯吡格雷抵抗或携带CYP2C19失功能等位基因的患者，不推荐增加氯吡格雷剂量，建议先换用其他抗血小板药物，如阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑。替格瑞洛是一种新型P2Y12受体抑制剂，不受CYP2C19基因的影响。目前研究提示，替格瑞洛可有效用于轻型脑卒中或高危TIA患者，尤其是携带CYP2C19失功能等位基因及大动脉粥样硬化性脑梗死患者的二级预防，但可能导致更高的出血风险。替罗非班可用于小动脉闭塞型进展性卒中患者，以及静脉溶栓及血管内治疗的辅助治疗。
引用：马昱，吴旭青，毕晓莹，等.脑梗死患者抗血小板药物的精准策略选择[J].中国临床医学,2022,29(6):899-905.
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